CMA:医药行业之科济药业研究报告：以优越CAR~T设计突破肿瘤疗效边界

1.科济药业：多元化布局CAR-T领域，产品具备全球竞争力

科济药业创立于2014年，是一家专注于实体瘤和血液恶性肿瘤领域的创新CAR-T生物技术企业。公司坚持原始创新，建立了整合的细胞治疗平台，专注于研发安全有效的细胞治疗产品。公司的实体瘤CAR-T产品疗效和安全性全球领先，同时也在下一代实体瘤CAR-T及通用CAR-T技术上深入布局。此外，公司也积极在海外推进临床，建立生产线，具备全球商业化实力。

1.1.拥有全球领先的差异化CAR-T产品管线

公司通过强大的自研能力布局了一条拥有全球权益的差异化产品管线：包括10款CAR-T和1款单抗，其中6款产品处于临床研究阶段，5款处于临床前阶段。进展较快的CAR-T产品包括：

靶向BCMA的CT053用于治疗多发性骨髓瘤；截至2022年2月28日，正在中美进行关键II期临床，我们预计2022H1向CDE递交NDA，2023年在美国递交BLA，并计划开展全球多中心早线治疗的临床试验；

靶向Claudinl8.2的CT041用于治疗胃癌/胰腺癌；我们预计2022H1在中国启动关键性II期，2023年向NMPA提交三线及以上晚期胃癌的NDA；CT041目前正在北美开展多中心I期临床，我们预计2022H2进入关键性II期研究，2024年向FDA提交NDA；

此外科济的管线中还包括4款处于临床前期的下一代实体瘤CAR-T产品及一款CLDN18.2单抗。此外科济药业还获得美国FDA再生医学高级疗法(或RMAT)资格认定候选产品，而获得此认证的产品能够享受FDA突破性疗法和快速通道评审的所有优惠政策，加速审查，并有机会加速上市。

1.2.研发和管理团队在CAR-T领域积累深厚

公司拥有经验丰富的领导层、专业化的研发团队，持续吸引大量高素质的专业人才。科济药业的联合创始人、首席执行官、首席科学官和董事会主席李宗海博士，是CAR-T细胞疗法领域的领军人物之一，在世界范围内首次发表了CLDN18.2和GPC3作为实体瘤相关抗原用于CAR-T疗法开发的研究。临床开发高级副总裁马洪博士，作为在癌症免疫治疗和孤儿药开发方面的临床肿瘤专家，在美国和欧洲国家的细胞治疗项目开发方面有深厚的经验，在美国及其他国家取得多项IND及CTA批准。在联合创始人、首席运营官王华茂博士带领下，科济药业建立了CAR-T生产平台，获得了中国首张CAR-T细胞产品的药品生产许可证。2021年底公司拥有350+名研发成员，拥有50+项授权专利和230+项申请中专利，拥有多个研发品牌和技术平台。

此外，公司也在积极搭建海内外商业化团队。针对国内市场，将在2022年底前建立一支约70名销售人员的商业化团队，帮助产品上市后的快速商业化。针对美国市场，一方面搭建自己的销售团队，一方面积极寻找商业化合作伙伴。

1.3.经验丰富的CMC团队助力产品大规模商业化生产

科济生物的CMC团队由公司的联合创始人、首席运营官兼CMC负责人王华茂博士领导，王华茂博士在细胞及基因疗法方面拥有约20年的研发经验，且在生物制剂CMC、抗体及CAR-T开发及测定开发方面拥有丰富经验。公司的CMC部门位于上海徐汇区,掌握病生产工艺，单批制剂慢病载体产量高，在行业中具备明显竞争优势。此外CMC团队亦主导商业制造设施的设计及建立商业规模的自动化制造流程，降低人为出错率，平稳扩大CAR-T细胞生产规模及支持多种产品的同时制造。

截至2022年2月公司已拥有符合GMP标准的质粒生产、慢病载体生产和CART细胞产品生产端对端的内部制造能力。上海徐汇区的生产厂房，总建筑面积约为3,000平方米，产能可支持200名患者的CAR-T治疗，生产成功率超95%，截至2022年2月产能主要用于早期临床试验，且公司也完成了位于上海金山区的商业化规模生产厂房的建设，建筑总面积约为7,600平方米，产能可支持每年最多2,000名患者的CART治疗。

金山厂房通过了上海市药品监督管理局的现场检查，获发中国第一张CAR-T细胞疗法的生产许可证。为支持公司的全球扩张，正计划建设金山厂房二期工程以及在美国建设符合CGMP要求的商业化生产厂房，这些厂房将共同扩大公司的生产能力。截至2022年2月21日美国北卡罗莱纳州三角研究园区域建设的cGMP生产工厂已通过当地政府官方检查，工厂总建筑面积约为3300平米，装备精良、技术先进，每年可以为700名患者提供服务。

1.4.公司股权结构分析

截至2021年6月30日，中报披露日期，科济药业控股有限公司最大股东为李宗海博士实际控制的益杰生物技术控股有限公司，拥有公司34.93%的股权。上海益杰生物技术有限公司由5名股东全资持有。分别为最大股东及实际控制人李宗海及郭炳森，王华茂，郭华清和陈海鸥。

西班牙医药和营养公司Nutrymet接受SHIB作为支付方式:3月17日消息，据Shiba Inu的西班牙官方推特账号显示，医药和营养公司Nutrymet已经正式接受SHIB作为一种支付方式。[2022/3/17 14:02:42]

李宗海博士和王华茂博士为科济药业的联合创始人并担任职务。李宗海博士为公司首席执行官，首席科学家以及董事会主席。王华茂博士为公司首席运营官。郭炳森，郭华清，陈海鸥投资并管理多家公司，拥有丰富的公司管理经验。持股占比超5%的还有鸿创医学有限公司，佐力创新医疗投资管理有限公司。

其余股权占比分别为LAVStarLimited/LAVStarOpportunitiesLimited，仪德控股有限公司，CloudAlphaMasterFund，ForesightOrientGlobalSuperiorChoiceSPC(1.09%),泉州市鼎沃创丰投资中心，广发基金管理有限公司，WTAssetManagementLimited，南方基金管理有限公司，DymonAsiaCapitalSingaporePte.Ltd，常春藤资产管理有限公司。

1.5.核心竞争力分析

核心产品具备全球竞争优势：科济的核心产品Claudin18.2CAR-TCT041以及BCMACAR-TCT053的疗效和安全性均处于全球领先水平，有望大幅度延长晚期胃癌和复发难治性多发性骨髓瘤患者的生存期。

管线着眼未来：实体瘤难以攻克以及价格高、制备时间长造成的患者可及性低是CAR-T的核心痛点。为此，科济开发了自有的CycloCAR/Combo-CAR技术增加CAR-T在实体瘤微环境中的存活和活化能力以及THANK-uCAR技术制备通用型产品。

管线覆盖患者人群广，商业化后边际成本递减明显：作为专注实体瘤CAR-T研发生产的企业，管线内在研产品的潜在患者基数大，能凭借端对端的大规模质粒、慢病载体及CAR-T生产能力大大降低生产成本，进一步提高患者可及性。

具有国际化的战略合作眼光：科济不断加速临床国际化布局和拓展海外商业化合作。临床方面，CT053和CT041相继在中美欧等地区获得8项资格认定；授权方面，科济已经对韩国HKinno.N授权包括CT053在内的两款自研CART产品的韩国市场权益，并在寻找更优质的伙伴推进其他产品的合作开发；商业化方面，2022年科济预备建立起一支70+人的商业化团队，覆盖全国一线或二线城市具备细胞治疗资质的全部三甲医院的血液/肿瘤科，此外科济也将建立起覆盖美国、欧洲和亚太等其他主要市场的销售和营销力量，并考虑与当地合同销售组织合作，以确保公司能够覆盖该地区所有的顶级医疗机构。

2.CAR-T疗法：飞速发展的全新赛道，引领肿瘤治疗新机遇

一方面，当下小分子、单抗、双抗等技术在部分癌种上出现了有效性瓶颈，颠覆性改变患者治疗现状亟待创新技术的出现；另一方面，医改已进入深水区，创新研发成为药企和医患共同的希望。细胞治疗作为全新的治疗方案，为部分暂无有效药物可用的患者提供了生存的希望，带来了肿瘤治疗市场的新机遇，在细胞治疗领域做了前瞻性布局的企业中将诞生一批极具投资价值的标的。值得关注的是，由于实体瘤免疫微环境的抑制，以及肿瘤组织的物理屏障作用，使得CAR-T在实体瘤治疗上的探索困难重重。因此，未来能够实现CAR-T实体瘤突破的企业，将逐渐成为细胞治疗领域的领头羊。

2.1.CAR-T是发展最迅速产品最成熟的细胞免疫疗法

CAR-T全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，通过向T细胞中导入人工设计的CAR分子，赋予T细胞全新的靶向活化功能。与传统的T细胞免疫过程相比，CAR-T细胞的独特之处在于能够识别肿瘤抗原无需主要组织相容性复合体限制，并通过共刺激分子信号增强T细胞的免疫杀伤性。CAR-T疗法能够克服由于肿瘤细胞下调MHC或共刺激分子表达而造成的免疫逃逸。CAR-T是发展最为成熟的细胞疗法，已有7款产品上市。截至2022年2月全球获批的CAR-T疗法皆为自体细胞，治疗时从患者自身采集T细胞，并通过病载体转染等方式，将人工设计的CAR基因转入T细胞基因组中，使T细胞稳定表达CAR，将这些T细胞体外增殖后再回输到患者体内，以达到治疗作用。

自2017年全球首个CAR-T疗法Kymriah获批后，在研CAR-T疗法一直呈现迅猛的增长，CD19和BCMA这两个靶点已经成为血液瘤CAR-T的成熟靶点，产品扎堆现象严重。相对于CAR-T技术在血液瘤中的快速发展，因为实体瘤有其复杂性，如肿瘤微环境的抑制，肿瘤抗原的异质性，逃逸机制及缺乏特异标志物等，目前已有许多新靶点在不断被探索，但大部分仍处于临床早期或临床前阶段。根据Globocan数据，2020年全球癌症发病人数为1930万，其中血液瘤仅占6.6%，因此实体瘤领域的突破将成为CAR-T扩容放量的关键因素。

TrueChain区块链健康宝与韩国医药上市公司PCL达成战略合作:据官方消息，由TrueChain与韩国前总理、第56届联合国大会主席韩升洙旗下公司GG56共同研发的区块链健康宝（PASS&Go）与韩国医药上市企业PCL达成合作，PCL的新冠肺炎自检试纸产品将与PASS&Go绑定，用户自测后检测结果上链PASS&Go，该检测结果将在韩国等国公众场所作为新冠疫情期间准入凭证，这些区域包括机场、餐厅等。据消息人士透露，韩国前总理韩升洙先生正在推动包括中国在内的亚洲国家相关卫生部门基于TrueChain区块链健康宝合作。[2021/1/29 14:19:06]

2.2.CAR-T疗法市场空间大，2030年全球市场有望达200亿美元

2017年两款CAR-T产品——Kymriah和Yescarta获批，其销量于2018年至2020年分别以84.1%和28.7%的复合年增长率快速增长，2020年销售额分别达4.74亿美元和5.63亿美元，市场空间还在进一步增加。全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增长至2020年的近10亿美元。根据弗若斯特沙利文的预计，全球CAR-T产品销售额将在2030年达至218亿美元；届时中国CAR-T细胞疗法市场规模将增长至289亿人民币。未来CAR-T主战场将从血液瘤转向实体瘤领域，拥有广阔的市场空间。

2.3.安全性、可及性、实体瘤有效性是CAR-T商业放量的核心痛点

与传统化学药物或抗体药物相比，细胞治疗具有单次治疗长期获益的作用优势和更广阔疾病领域的应用潜力。但现阶段的CAR-T疗法仍需面对以下几个问题：

可及性：CAR-T的制备流程复杂、时间长，对T细胞的活性具有一定要求，部分经历多线化疗后身体状态不好的患者无法进行CAR-T治疗。制备成本高，价格昂贵均限制了其放量。

安全性：细胞因子风暴和免疫相关神经性(ICANS)是CAR-T疗法在临床中遇到的严重不良反应，伴随着后续昂贵的治疗费用，给患者带来了更沉重的医疗负担，限制了CAR-T疗法在临床上的推广。

实体瘤有效性：CAR-T细胞输入患者体内，难以进入实体瘤内，且容易被实体瘤中抑制性的免疫微环境影响，对实体瘤的杀伤作用有限；实体瘤可选的特异性靶点有限，传统小分子或抗体药物的靶点例如EGFR、HER2等用在细胞治疗上性太强，患者无法耐受。

商业化挑战：CAR-T作为昂贵的新型治疗方法，无过往经验可以参考，其商业模式仍然需要继续探索。

3.科济已成为CAR-T实体瘤治疗领域的领头羊

3.1.CT041：靶向Claudin18.2，胃癌胰腺癌率先破局

CT041是全球首个靶向Claudin18.2(CLDN18.2)的人源化的自体CAR-T，用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。最新的IIT数据显示其优异的有效性和安全性，有望成为全球首个靶向CLDN18.2的CAR-T产品，并已获得FDA/EMA授予的孤儿药资格。CT041已向国家药监局递交关键II期临床申请，已于2022年3月获批开启确证性II期临床，此次确证性II期临床为开放性随机对照临床，入组患者总数计划为150人，其中CT041组为100人，对照最佳疗法组为50人，主要终点为PFS，由于前期IIT数据为患者累积的信心，后续患者入组速度将很快，预计2023年提交NDA，有望2024年在中国上市；同时科济也在美国开展多中心I期临床研究，我们预计2022H2开展关键II期，2023H2或2024H1年递交BLA，走快速审评通道，有望2024年在美国上市。同时公司也计划在加拿大、欧洲、亚太等国家继续开展关键的II期试验。由于早线患者T细胞状态好，细胞治疗为患者带来的生存获益更明显，因此科济也计划将CT041往早线治疗推进。

3.1.1.Claudin18.2是治疗消化道肿瘤的新型靶点

Claudin18.2是存在于上皮和内皮紧密连接处的4次跨膜蛋白，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接。在正常组织中，Claudin18.2在胃黏膜的分化上皮细胞有限表达并埋藏在胃粘膜中，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来，成为特定的靶点，因而具有出色的靶向治疗的特异性。Claudin18.2在多个癌症中均有表达，其中在胃癌中有60~80%的表达率，在胰腺癌中有60%的表达率。Claudin18.2表达相对稳定，很少出现丢失，较难产生耐药性。对于PD(L)-1低表达且对PD(L)-1靶向免疫治疗不敏感的患者，或HER2阴性的胃癌患者目前均没有很好的治疗靶标，化疗效果差患者生存质量差，新型靶点Claudin18.2靶向疗法有望成为这些患者的救命药。

动态 | 浙商银行联合瑞康医药打造区块链医疗健康服务平台:11月20日，瑞康医药与浙商银行在杭召开发布会，宣布联合打造全国领先的区块链医疗健康服务平台。本次双方跨界合作创新医药行业供应链金融模式，增强了浙商银行服务医疗健康实体企业的能力，未来双方将为医疗健康行业提供极简、高效、灵活、超预期的综合服务，共同打造医疗健康供应链生态圈，助力医疗健康行业高质量发展。[2019/11/20]

3.1.2.Claudin18.2靶向疗法赛道拥挤竞争严峻，CAR-T具有独特优势

Claudin18.2单抗可作为一线治疗，失败后可使用双抗和ADC，但由于ADC和双抗额外叠加抗体和化疗药物的可能具有较大的性，限制了其和其他药物的联用能力，而CAR-T作为细胞疗法，叠加化疗药物和单抗的潜力更强。此外claudin18.2的表达相对稳定，即使是靶向治疗失败的患者，其肿瘤组织依然存在大量claudin18.2蛋白，CAR-T疗法依然能够成为最终的保底治疗形式，因此Claudin18.2CAR-T和Claudin18.2双抗或ADC药物可互为补充而非完全的竞争关系。

3.1.3.胃癌和胰腺癌预后较差，有待新疗法的改善

我国胃癌发病率高，晚期患者二线及之后治疗总生存期仅5个月左右存在大量未满足临床需求。根据弗若斯特沙利文的统计，2019年全球胃癌发病人数约106.1万人，2016年-2030年间的复合年增长率约为2.6%-2.7%，2030年患者人数可达141.2万人。中国是胃癌发病大国，2019年的患者人数约45.6万人，2016年-2030年间的复合年增长率约为2.6%-3.1%,2030年患者人数可达61.4万人。

早期胃癌可以通过手术治疗，晚期胃癌患者一线可使用曲妥珠单抗或PD1单抗联合化疗，总客观缓解率可达30%-40%，总生存期仅一年左右；二线及之后获批的疗法有抗血管生成类药物阿帕替尼和雷莫芦单抗，以及免疫疗法PD(L)-1单抗，ORR仅10%左右，总生存期仅5个月左右，患者生存受限。Claudin18.2靶点在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近80%，有望为二线及之后治疗的晚期胃癌患者带来新希望。

胰腺癌是全球最致命的癌症类型，迫切需要有效治疗手段。在过去的40年中，胰腺癌被誉为癌症之王，患者拥有最差的预后，生存率的改善较小。根据弗若斯特沙利文的统计和预测，2019年，全球胰腺癌发病人数达到约47.2万人，并进一步增至2030年的63.9万人，中国胰腺癌发病人数将于2030年增至15.2万人。

胰腺癌的治疗主要包括手术治疗、放化疗及介入治疗，仅约10%至15%的患者符合条件进行手术治疗，可供选择的靶向治疗有限，且大部分没有表现出预期疗效。一线胰腺癌的标准治疗为全身化疗，ORR为19%至33%，总生存期仅6至11个月；二线治疗依然以化疗为主，此外PD(L)-1单抗是胰腺癌的新兴治疗方案，但由于胰腺癌为典型的免疫冷肿瘤，仅约1-2%的胰腺癌患者对PD(L)-1有效，目前全球尚无任何获批用于治疗胰腺癌的免疫疗法。Claudin18.2靶点有望改变胰腺癌现有的治疗格局。

3.1.4.CT041胃癌数据亮眼，有望成为晚期胃癌最佳疗法

科济药业是全球第一个成功识别、验证和报告CLDN18.2可作为CAR-T治疗靶点的公司，自主研发的CT041为全球领先获得IND许可的CLDN18.2靶向CAR-T疗法。在中国开展的、多中心IIT临床试验，以CT041治疗CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者。2021年9月ESMO口头报告披露了其临床最新进展，截至2021年4月，37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者接受CT041输注并完成至少12周的评估，包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，其中约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个，28名胃癌/胃食管结合部癌患者中，67.9%的患者有腹膜转移，42.9%既往接受过抗PD-1/PDL1单抗药物治疗，35.7%既往接受过TKI药物治疗。

安全性佳：CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统性综合征，未发生三级以上的细胞因子释放综合征(CRS)。

有效性好：在36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例患者观察到不同程度的目标病灶缩小，ORR为48.6%，疾病控制率为73.0%。在既往接受至少2线治疗失败、接受II期推荐剂量(RP2D)2.5×108CAR-T细胞治疗的18例胃癌/胃食管结合部癌患者中，8例患者既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗中位随访时间为输注后7.6个月，ORR为61.1%，DCR为83.3%，中位无进展生存期和中位OS分别为5.6个月和9.5个月。

声音 | 云南白药副董事长汪戎：区块链等数字化技术对医药产业有深远影响:据东方财富网消息，近日，云南白药控股有限公司副董事长汪戎表示，近年来，市场对优质创新药、优质仿制药、优质原料药、优质护理和快消品、优质医疗服务体系的需求日益增长，而生物技术和生命科学惊人的发现和创新，云计算、大数据、人工智能、区块链为代表的数字化技术与医药产业的深度融合，提供了满足这些需求的技术可能性。这些变化将大力推动医药产业转型升级，并加速产业资源整合和新业态涌现。[2018/11/15]

值得注意的是，为达到更好的疗效，科济药业开发了创新的CT041预处理方案——在使用环磷酰胺和氟达拉滨传统方案的基础上，加入白蛋白结合型紫杉醇进行淋巴细胞清除。白蛋白紫杉醇一方面有助于提高CAR-T细胞在肿瘤组织中的富集程度；另一方面可改善肿瘤微环境，增强CAR-T细胞发挥抗肿瘤的功能，从而达到更好的治疗效果。

3.1.5.CT041能够成为胃癌末线的颠覆新疗法

胃癌至少2线治疗失败的患者中，化疗药物的ORR仅为4%~8%，PD-1单抗的有效率也仅为11%。目前对于晚期三线病患者，最佳选择是纳武利尤单抗，将化疗的ORR从个位数提高到了12%，CT041的疗效要优于目前的纳武利尤单抗，将ORR从12%提高到了61%，将OS从5个月左右提高到了9.5个月，是胃癌治疗领域的巨大突破。ADC/双抗等新型疗法在肿瘤治疗领域同样获得大量关注和期待，目前表现出的临床数据尚逊色于CT041，且均针对HER2阳性患者，能够获益的患者群体相对局限。因此，相比于胃癌末线患者的其他治疗药物，CT041在ORR及OS上已经取得显著提升，目前的临床试验中已纳入较多曾经接受过抗PD-(L)-1单抗治疗的患者，所有数据均表明CT041具备成为晚期胃癌颠覆性新疗法的潜力。

3.1.6.科济Claudin18.2专利布局数量领先，海外授权潜力大

科济的李宗海博士作为最早研发Claudin18.2CAR-T的科学家，在Claudin18.2这个靶点上的专利布局全面。2020年12月发表在顶尖杂志NatureBiotechnology的一篇题为“TheglobalchimericantigenreceptorT(CAR-T)celltherapypatentlandscape”文章指出，科济的CAR-T专利多达150项，涉及30项专利家族，全球排名18位。实体瘤攻克一直是细胞治疗领域的核心痛点之一，而其中一大痛点是靶点的选择，适合作为实体瘤CAR-T治疗的靶点是稀缺的，Claudin18.2作为目前少数被证明可作为实体瘤CAR-T治疗的优秀靶点，是CAR-T实体瘤治疗企业布局的重点，也将是海外大药企的必争之地，科济全面而有效的专利保护将为其海外授权赢得话语权，我们预计科济也将就此达成理想的合作开发协议。

3.1.7.布局Claudin18.2单抗，进一步巩固Claudin18.2靶向治疗领域优势

科济药业基于自身对CLDN18.2的研发优势，开发了一款靶向Claudin18.2的人源化单克隆抗体候选产品AB011，用于治疗Claudin18.2阳性实体瘤，临床开发将侧重于一线治疗。CAR-T联合单抗，使公司在胃癌领域有更全面的布局。AB011就靶向Claudin18.2的单克隆抗体取得全球第二项IND申请，是我国自主研发的首个针对该靶点的单抗，也是国际上首个针对该靶点的人源化单抗。AB011在临床前研究中，当与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合使用时，在肿瘤小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤活性。AB011正在中国开展Ⅰ期临床试验，我们预计在2022年下半年咨询启动胃癌/胃食管结合部癌Ⅱ/Ⅲ期临床试验。

Zolbetuximab是全球第一种Claudin18.2单抗产品，目前已经推进到临床三期。它是一种鼠源嵌合的IgG1单克隆抗体，目前已经通过多个临床试验评估了其临床疗效和安全性。将AB011与IMAB362的生物类似物进行比较，AB011表现出更强的亲和力，以及小鼠模型中更强大的抗肿瘤作用，表明AB011具有比Zolbetuximab更优异的临床开发潜力，值得期待。

3.1.8.CT041市场规模预测：胃癌/胰腺癌2030年全球销售额可达76亿元

上市时间假设：CT041中国确证性II期已获批于2022年3月开展，美注册性II期临床有望于2022年下半年开展，2023-2024年相继递交NDA/BLA，适应症为三线及以上胃癌。CT041已经公布的临床数据表现亮眼，目前无实体瘤CAR-T产品上市，产品有望加速上市，我们预计CT041可能于2024年中国上市，2024H2-2025H1美国上市。

周二科技及医药类公司新闻总结:INTL：英特尔下跌2.5%，报34.6美元。英特尔将于周三迎来欧洲反垄断机构的裁决，裁定其是否提供非法回扣以排挤竞争对手。AMD/NVDA：AMD下跌2.1%，报12.9美元；英伟达下跌2.7%，报165.9美元。此前中国央行叫停ICO，导致比特币价格暴跌，AMD和英伟达显卡的挖矿需求或受到影响。WDC：西部数据下跌1%，报89.5美元。媒体报道称，西部数据已经提出退出对东芝存储芯片部门的竞购，以加强在双方合资企业中的地位。INSM：制药公司Insmed上涨119.6%，报27美元。公司计划申请加速其非结核分枝杆菌(NTM)肺部疾病治疗药物的审批，此前该药物达成了晚期研究的主要目标，目前针对NTM还没有被批准的治疗药物。CLLS：生物科技公司Cellectis下跌20.3%，报25.7美元。由于在试验过程中一名患者死亡，公司目前正在研发的癌症基因疗法被迫暂停试验。ORMP：制药公司OramedPharmaceuticals上涨5.8%，报8.9美元。FDA推荐ORMP的口服胰岛素申请生物制品许可证，一旦申请获得通过，ORMP的口服胰岛素[2017/9/6]

基于流行病学的潜在患者人数假设：全球胃癌发病人数与死亡人数呈增长趋势，中国胃癌的发病率与死亡率远高于全球平均水平。根据招股说明书、中国肿瘤登记平台、弗若斯特沙利文报告等测算：估值模型内中国与美国的胃癌/胰腺癌发病人数及年复合增长率；中国、美国和全球既往接受二线全身系统治疗失败的胃癌患者介乎30%至40%、18%至23%及15%至40%；既往接受一线全身系统治疗失败的胰腺癌患者介乎50%至55%、48%至53%及40%至60%。

产品价格假设：参考目前美国上市CAR-T产品定价在240万~270万人民币，国内复星凯特的阿基仑赛注射液定价在120万人民币，我们给予CT041国内上市价格为110万人民币，美国及欧洲上市价格为250万人民币。随着技术、工艺上的进步，国产替代逐步完成，国内成本逐年降低，我们预计国内CAR-T产品价格将逐渐下降，假设国内每年价格下降10%，而美国的药价体系不会定期降价甚至会由于通货膨胀而涨价，因此我们假设欧美定价折合250万人民币价格一直不变。由于2030年之后实体瘤领域的治疗状况及产品竞争格局难以预估，不再对2030年之后的价格进行预估。

二次用药假设：由于科济的BCMACAR-T为全人源，并无免疫源性，患者疾病进展主要由于体内CAR-T细胞的耗尽，如果再次补充CAR-T细胞，则对患者依然有一定治疗作用，因此具备反复输注治疗的潜力。我们假设从产品上市后1年，会有一小部分患者由于之前的治疗出现进展而继续使用该药物。由于胃癌患者的无进展生存期约5个月左右，再次出现进展距离上次输注的时间较短，二次输入的价格定为原价格的50%。

销售峰值预测：基于上述假设进行销售测算，我们预计CT041的中美销售峰值或可于2030年左右达到27亿及48.7亿人民币。

4.血液瘤CAR-T产品有望以安全性有效性优势后来居上

CT053是科济研发的一种升级的、靶向BCMA的全人源自体型CAR-T产品，用于治疗多发性骨髓瘤。产品融合了公司设计的升级版CAR结构(25C2)，具有较低免疫原性从而减少CAR-T被患者免疫系统攻击的可能性,有效减少复发；较高稳定性能够防止CAR的二聚化，从而降低CAR-T细胞的提前活化，降低CRS的发生率，提升产品的安全性。临床数据显示其具有90%以上的ORR，且未发现三级以上CRS，2项试验中均只有1人发生三级以上神经性，优异的临床数据获得欧美监管部门的认可，相继获得FDARMAT和EMAPRIME资格认定，有望成为MM的最佳疗法。

4.1.CT053：多发性骨髓瘤的潜在最佳疗法，临床数据获得欧美认可

4.1.1.MM是病患人群最广的血液瘤之一，晚期缺乏有效干预手段

多发性骨髓瘤是仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤、全球第二大最常见的血液恶性肿瘤，目前尚无法治愈。患者骨髓中存在大量异常增殖的单克隆浆细胞，它们产生大量不具有免疫功能的球蛋白，集聚在血液和尿液中，导致广泛的骨骼破坏，并伴有溶骨性病变、骨质减少及/或病理性骨折。根据2020年柳叶刀杂志的统计，MM占肿瘤患者的1%，是高收入国家第二大血液肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%，每年全人群发病率约万分之0.4-0.6。根据弗若斯特沙利文的统计，2021年我国MM患病人数高达12.6万人，美国14.8万人，欧洲五国12.2万人，三个主要市场的患者人数达40万人，2016到2024年，美国和欧洲五国的MM患者分别以每年约2.3%和1.0%的速度增加，而中国增速高达10%以上，这可能和越来越高的检出率有关。MM拥有较大的患病人群和治疗市场。

MM的传统治疗方法包括化疗、干细胞移植、类固醇药物、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、CD38单抗、核输出抑制剂等，联合疗法是MM的标准治疗。自2015年以来，CD38单抗、核输出抑制剂等创新药物相继获批末线治疗，但疗效不乐观，三线及以后的r/rMM的中位PFS仅3.7个月，并且几乎所有患者最终都会复发，具有高危细胞遗传学特征或患有难治性疾病患者的生存结果更差。

4.1.2.BCMA是治疗多发性骨髓瘤的优异靶点

BCMA：又名B细胞成熟抗原，BCMA过表达可诱导蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶和核转录因子kB信号级联增强促进MM细胞的生长和存活，通过介导下游信号通路，BCMA在细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用。研究表明，BCMA主要在恶性增殖的B淋巴细胞中高度表达，而在初始B细胞、CD34阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达。这些特性使得它成为MM治疗的理想靶点。

4.1.3.CT053有望成为MM最有效的治疗方法

CT053是一款靶向BCMA的CAR-T产品用于治疗r/rMM，临床数据获得欧美监管部门的广泛认可，于2019年获得美国FDA的再生医学先进疗法(RMAT)及孤儿药称号，先后于2019年及2020年获得欧洲EMA的优先药物(PRIME)及孤儿药产品称号，并于2020年获得中国国家药监局的突破性治疗药物品种。

CT053目前已在中美共开展3项临床试验，分别为在中国开展的研究者发起的临床研究；在中国开展的1b/Ⅱ期的注册临床研究LUMMICARSTUDY1；在北美的1b/Ⅱ期的注册临床研究LUMMICARSTUDY2。根据科济药业将在2021ASH年会发布CT05最新研究的数据摘要，三项试验合计入组65例的复发难治多发性骨髓瘤患者，CT053表现出出色的缓解率和安全性。未发生3级或以上的CRS事件，三级以上神经性仅2例；在3项试验中CT053的ORR达到了92.1%、100%和96.2%。结果表明，CT053在复发和难治性多发性骨髓瘤受试者中是一种非常有前景的治疗选择。公司计划于2022年上半年向CDE递交NDA，于2023年上半年向美国FDA提交上市批准的监管申请，并计划开展CT053多发性骨髓瘤的早线治疗临床试验。

为进一步评价CT053的临床价值和市场优势，我们比较了BCMA靶向疗法在MM适应症上的临床数据，结果显示，双抗和ADC产品的有效性和研发进度均不及CAR-T产品。

此外，我们统计了目前海内外在研以及上市的BCMACAR-T的临床数据，结果显示，科济的CT053有着最好的安全性，三级CRS为0，在目前已开展的三项临床试验中只有2个患者出现三级神经性；有效性表现优异，患者ORR均达到90%以上，CR高达80%，几乎是BMS/蓝鸟已上市的CAR-TAbecma的两倍，mPFS高达22个月，远高于蓝鸟的数据。在其竞品中和传奇生物齐平，并优于其他竞品，有望成为r/rMM的最佳疗法。

由于一线MM患者的T细胞状态更好，CAR-T疗法后的生存获益更高，因此科济也在积极将CT053向前线推进，计划启动早线治疗的临床试验，我们预计2024-2025年早线MM适应症有望在中美上市，大幅扩展其市场空间。

4.1.4.CT053多发性骨髓瘤MM适应症2030年全球销售额有望达到189亿元

上市时间假设：CT053针对r/rMM的适应症，2023H1可在中国上市，2024年可在美国和欧洲上市。我们预计早线治疗可能于2022年下半年开展，我们预计2025H2或2026H1MM早线适应症上市，但对于早线治疗，我们预计2024年传奇生物的Cilta-cel能够披露早线治疗数据，部分患者可能存在off-label销售的情况，因此国内市场早线推广销售时间应该晚于首次上市时间而早于早线适应症获批时间，我们预计2024年开始有早线患者使用BCMACAR-T，2025年早线适应症获批上市后开始放量。

产品定价假设：CAR-T产品国内售价和美国售价差异大，国内售价参考国内已上市的CAR-T产品——复星凯特的阿基仑赛注射液售价120万元。为了达到更高的渗透率，价格可能会低于120万元，同时由于CT053在中美两地上市，为了平衡美国市场的售价，我们假设CT053在国内的定价约为稍低的110万元，假设每年降价10%直到2030年，之后的定价与竞争环境难以预计，之后的价格可能受到其他新技术新药物的影响。在美国的售价也参考美国已上市的BCMACAR-T——BMS/蓝鸟的产品Abecma,其售价为42万美元，由于CT053的有效性和安全性均明显优于Abecma，我们将CT053在欧美的定价设置为稍高的43万美元，按照6.4的汇率计算折合人民币约275万元，由于美国的价格体系较为稳定甚至会出现由于通货膨胀而涨价的情况，因此我们不对美国的价格进行调整。

潜在患者人数假设：根据Globocan2020的统计，2020年我国新发MM患者人数为2.1万人，美国为3.2万人,欧洲核心国家约为3万人，我们假设患者诊断的当年都会进行一线治疗。而在我国5年患病人数约为5万人，美国为9万人，欧洲核心国家约为7.5万人，假设每年以3%的速度增长。假设当年患者中除去初发患者,剩下的患者中60%为复发难治的患者。据此估算出每年新增的一线和复发难治患者人数。

二次用药假设：由于科济的BCMACAT-T为全人源，并无免疫源性，患者疾病进展主要由于体内CAR-T细胞的耗尽，如果再次补充CAR-T细胞，则对患者依然有一定治疗作用，因此具备反复输注治疗的潜力。我们假设从产品上市后2年，会有一部分患者由于之前的治疗出现进展而继续使用该药物。

销售峰值预测：基于上述假设进行销售测算，我们预计CT053的中美欧销售峰值或可于2030年左右达到189亿人民币。

5.布局下一代CAR-T技术稳固细胞治疗领先地位

科济药业在研发战略上方向明确，提出了疗效、安全性、患者可及性、靶点可用性四大方向以解决CAR-T治疗领域所面临的主要挑战。公司的产品开发策略涉及四个主要方面：通过自有综合平台技术优化CAR分子，增强结构稳定性，减小CRS等相关副作用；开发Cyclo-CAR/Combo-CAR等下一代技术，并探索潜在的联合疗法，以提高单药的治疗效果，克服实体瘤的困境；(3)通过公司的THANK-uCAR平台开发同种异体CAR-T产品，降低自体CAR-T细胞疗法带来的高成本，这也是CAR-T技术的主流研发方向，是CAR-T放量扩容的关键所在，科济的全方位布局将进一步稳固其在细胞治疗领域的领先地位。

5.1.CycloCAR：采用武装分子策略提升治疗有效性

CycloCAR-T技术在向T细胞中引入CAR分子的同时，引入IL7和CCL21两个细胞因子，其中IL7作为促炎性细胞因子可增强CAR-T细胞在肿瘤微环境中的增殖和存活能力；CCL21有助于招募免疫细胞，提高肿瘤微环境的免疫活性；此外免疫组化证实CCL21还可以抑制肿瘤的血管生成，从三个角度帮助实体瘤攻克。此外，CycloCAR-T细胞治疗可以免除清淋程序，防止患者对此过程不耐受，增加患者的依从性。依托CycloCAR-T技术，未来科济将全面升级实体瘤CAR-T产品，以达到更好的疗效。

CycloCAR在乳腺癌和肝癌两个模型中有显著的抗肿瘤效果，7×21技术和传统的二代CAR-T技术，以及和7×19技术相比有很大优势。体内研究表明，在两种实体瘤模型且无环磷酰胺预处理的条件下，CycloCAR-T细胞显示出优于传统CAR-T细胞或7x19CAR-T细胞的优越治疗效果。CycloCAR-T细胞可以抑制具有抗原异质性的肿瘤组织的生长，甚至可以诱导肿瘤的完全缓解。目前，公司正利用CycloCAR开发针对CLDN18.2、GPC3和间皮素等多个靶点的CAR-T疗法。

KJ-C1807是公司利用CycloCAR技术平台开发的下一代自体CAR-T候选产品，能够靶向CLDN18.2，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌及胰腺癌患者，目前处于临床前研究阶段。相较于CT041，KJ-C1807可能实现更佳的实体瘤治疗效果，期待其更成熟的临床数据。

5.2.Combo-CAR：为CAR-T疗法寻找最好的治疗搭档

Combo-CAR旨在为CAR-T疗法寻找最佳的治疗搭档，以进一步提高实体瘤疗效。安全性较好的CAR-T疗法，天生适合联合用药，科济将不同的CAR-T候选产品与小分子药物，如酪氨酸激酶抑制剂、聚合酶抑制剂等联合使用，为其候选产品寻找最佳的组合治疗策略，以提高CAR-T的浸润性、持久性和疗效。在最新的Combo-CAR项目中，公司已在小鼠模型中阐明了索拉菲尼与CAR-T细胞联合治疗肝癌的临床潜力，索拉非尼可以增加CT011的抗肿瘤活性。目前，公司正申请在中国进行研究者发起的试验，以进一步评估该联合疗法在人体中的疗效。

5.3.THANK-uCAR：前沿的同种异体CAR-T技术提高产品通用性

自体CAR-T细胞疗法的制备时间长，价格昂贵，对患者的T细胞状态有需求这些原因削弱了CAR-T疗法的可及性。同种异体CAR-T通常从健康人群或通过干细胞诱导等方式获得外源性T细胞，将CAR基因通过载体导入T细胞中，制备同种异体CART。这种通用型产品能够规模生产从而降低治疗费用，类似现货型药物可灵活取用，大大提高患者的可及性。然而同种异体CAR-T也存在一些局限性，例如可能会受到移植物抗宿主病和宿主抗移植物反应的限制，使异体CAR-T细胞无法在体内存活、增殖和持续发挥疗效，带来了重大的安全挑战。

为了制备稳定有效的通用型CAR-T，科济采用自主开发的THANK-uCAR平台。THANK-uCAR技术一方面敲除TCR基因座以消除CAR-T细胞表面的TCR，已被验证可以很好的解决GvHD。另一方面，通过敲除B2M基因，以避免宿主T细胞通过识别异源性MHC分子攻击输入的CAR-T细胞，帮助解决HvGD。但宿主体内的NK细胞依然会攻击不表达MHC分子的CAR-T细胞，为此THANK-uCAR技术还向CAR-T细胞表面引入了靶向NKG2A的CAR分子，当患者体内的NK细胞靠近CAR-T细胞想要杀伤CAR-T时，CAR-T细胞表面的NKG2A-CAR会首先结合NK细胞杀伤活化的NK细胞，从而避免了NK细胞对CAR-T细胞的攻击，由此全面解决了uCAR-T的HvGD和GvHD两大难题。科济对于此技术布局了全面的专利，享有全球的权益。

目前科济管线中有多项通过THANK-uCAR技术开发的同种异体CAR-T候选产品处于临床前阶段，有望更早的将管线推向通用型的CAR-T，非常值得期待。

6.盈利预测

盈利预测：通过正文中描述的对患者发病人数及增速的假设、对两个核心产品在国内和海外销售价格的假设以及患者渗透率的假设后，经测算，我们预计CT053和CT041在国内的合计销售将在2029年达峰，销售峰值约为40亿人民币。而在海外的销售我们预计会通过寻找合作伙伴的方式共同商业化，以传奇的合作方式为锚，假设科济采用同样的合作方式，即共摊成本和利润，保守估计科济为了减少海外的高额成本投入，选择和合作伙伴以40%/60%的比例共摊，计算后属于科济的销售峰值大约为130亿人民币，由于细胞治疗产品成本较高，净利率可能低于现货型大分子生物药物，我们假设以港股创新药企较为保守的PS——3倍计算，目标市值为390亿人民币。

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