BTK:诺诚健华：小分子药物创新药企，拥有潜在同类最佳的BTK抑制剂

公司简介

公司概览

诺诚健华(9996.HK)是一家处于临床阶段的生物医药公司，战略上专注于研究治疗癌症及自身免疫性疾病的疗法。公司的主要产品之一奥布替尼(宜诺凯,BTK抑制剂)已开始商业化销售：中国方面，奥布替尼于2020年12月获NMPA批准上市，FY21A销售收益达2.4亿人民币，适应症是r/rCLL/SLL及r/rMCL，2021年12月两项适应症均获纳入新版国家医保目录；

海外方面，2021年7月公司将奥布替尼在MS方面的全球专利权，以及除中国(包括港澳台)以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利授予BiogenInc.(BIIB.US)，公司将获得1.25亿美元首付款，以及在达到合作约定的开发里程碑、商业里程碑以及销售里程碑时，有资格获得至多8.125亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款，公司还将有资格因合作约定的任何产品潜在未来净销售额获得在百分之十几范围内从低至高的分层特许权使用费，而公司将保留奥布替尼在肿瘤领域的全球独家权利，以及某些自身免疫性疾病在中国(包括港澳台)的独家权利。

研发方面，截至FY21A公司在北京、南京及广州分别设有一流的研发中心，能够自主开展化学/生物学/药理学/药代动力学/理/CMC研究/药物晶型研究与开发等工作，研发人员346人，占员工总数的比例为49%。截至FY21A，公司已获得授权的与主营业务相关的发明专利包括4项境内专利及32项境外专利。目前12款产品处于I/II/III期临床试验阶段，4款产品处于临床前阶段，公司已在中国开展了奥布替尼治疗各种B细胞恶性肿瘤的广泛临床计划，以扩大其适应症范围。

在奥布替尼、ICP-192(第二代泛FGFR抑制剂)、ICP-723(第二代泛TRK抑制剂)、ICP-189(SHP2抑制剂)、ICP-332(TYK2-JH1抑制剂)和ICP-490(CRBNE3连接酶调节剂)等主要产品的研发过程中，崔霁松博士主要负责制定研发方向及策略，领导药理/理/生物标志物发现等临床前研究以及临床试验策略的制定、方案的设计等工作；陈向阳博士主要负责药物分子结构设计与优化、晶型、固体分散体、制备工艺等药物化学研究工作，同时也是奥布替尼化合物发明专利的第一发明人；赵仁滨博士主要负责临床试验方案设计、注册申报策略制定、临床试验执行与运营等工作。

销售方面，截至FY21A公司已建立奥布替尼的全国销售网络，设有超230名经验丰富人员的内部商业团队，销售网络已渗透至超过260个城市，覆盖全国1,000多家领先医院和5,000多名医生。产能方面，公司已建50,000平方米的广州生产设施符合美国、欧洲、日本及中国的GMP规定，将具备十亿片剂的年产能。公司于2022年6月30日获得中国NMPA批准，在位于广州的生产基地开始进行自主研发的BTK抑制剂奥布替尼的商业化生产。公司正在扩建广州厂区第二期设施，以期容纳额外30,000平方米的生产面积。此外，公司已在北京昌平建立一座大分子CMC试点设施，旨在进行早期临床试验的营运阶段，并在生命科学园区公司总部旁边获得一块70,381平方米的土地，将在其上建设标志性的研发中心及大分子生产设施，于2022年8月动工兴建，预计于2025年竣工。

我们认为，以奥布替尼为骨干疗法，加上丰富的在研药物，如ICP-248(BCL-2抑制剂)、ICP-490(CRBNE3连接酶调节剂)、ICP-B02(CD20XCD3双抗)、Tafasitamab(CD19单抗,ICPB04)的支持，公司有望成为中国血液学领域的领导者之一。

肿瘤疾病用药，公司第一大业务板块

血液肿瘤领域，主要布局BTK抑制剂、CD19单抗

据世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)造血与淋巴组织肿瘤分类(2016版)，血液系统肿瘤主要按照细胞系来源确定肿瘤类型，包括3种类型：1)髓系肿瘤；2)淋巴系肿瘤；及3)组织细胞和树突状细胞肿瘤。其中：1.髓系肿瘤主要包括骨髓增殖性肿瘤(MyeloproliterativeNeoplasms,MPN)、骨髓增生异常综合症(Myelodysplasticsyndromes,MDS)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)/骨髓增生异常综合症(MDS)和急性髓系白血病(AcuteMyeloidLeukemia,AML)；

2.淋巴系肿瘤可分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin'sLymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(NonHodgkinLymphoma,NHL)。NHL约占淋巴系肿瘤的90%，可分为成熟B细胞肿瘤、成熟T和NK细胞肿瘤及淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。其中，成熟B细胞肿瘤占NHL的70%-85%，主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤(DiffuseLargeBCellLymphoma,DLBCL)、边缘区淋巴瘤(MarginalZoneLymphoma,MZL)、滤泡性淋巴瘤(FollicularLymphoma,FL)、慢性淋巴细胞白血病(ChronicLymphocyticLeukemia,CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SmallLymphocyticLymphoma,SLL)、套细胞淋巴瘤(MantleCellLymphoma,MCL)、华氏巨球蛋白血症(WaldenstrmMacroglobulinemia,WM)等。

BTK抑制剂：奥布替尼(潜在同类首创治疗自身免疫性疾病的BTK抑制剂)血液瘤领域。获批适应症一：慢性淋巴细胞白血病(ChronicLymphocyticLeukemia,CLL)与小淋巴细胞淋巴瘤(SmallLymphocyticLymphoma,SLL)临床表现：CLL/SLL是成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，临床表现为外周血淋巴细胞增多、肝脾及淋巴结肿大，并累及淋巴系统以外其他器官，晚期可表现为骨髓衰竭。CLL和SLL具有同样的病理和免疫表型特点，不同的是，CLL疾病主要集中在外周血中，而SLL疾病主要集中在淋巴结。

韩亚证券将于9月开始构建证券化代币商业模式平台:8月14日消息，韩亚证券将加速其安全代币业务，将于本月完成外部公司的遴选工作，从9月开始认真构建证券化代币商业模式平台，并在年底前完成创新金融服务的申请，推动与各类数字资产相关公司的合作。[2023/8/14 16:24:48]

发病率：CLL/SLL是西方最多见的白血病类型，占全部白血病的25%-35%，欧美人群中年发病率达到4-5人/10万人，而亚洲人群CLL/SLL的发病率明显低于欧美，日本、韩国、中国地区的人口登记资料显示的发病率大约是欧美的1/10。治疗：据国家卫健委CLL/SLL诊疗指南(2022年版)，CLL/SLL仍是不可治愈的疾病，任何情况下首先推荐患者进入临床试验。CLL/SLL的一线治疗方案包括BTK抑制剂(伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼)、利妥昔单抗等，针对复发/难治性患者推荐参加临床试验或使用BTK抑制剂等。

获批适应症二：套细胞淋巴瘤(MantleCellLymphoma,MCL)临床表现：初诊时通常有B细胞淋巴瘤常见症状(突发性发烧、夜间盗汗、持续性全身发痒、不明原因体重下降)，此外常伴有淋巴结/脾脏肿大等临床表征，后期或转移至骨髓/肝脏/胃肠道等器官。

发病率：MCL约占NHL的3%-10%，男女比例为2:1-3:1，中位发病年龄65岁左右。自然病程可以表现为侵袭性和惰性，但大部分具有侵袭性生长特点。对治疗的反应类似惰性淋巴瘤，传统化疗不可治愈。既往多药联合化疗的生存期约为3-5年，近年来随着大剂量药物治疗(HighDoseTherapy,HDT)/自体干细胞移植(AutologousStemCellTransplan-Tation,ASCT)、阿糖胞苷及靶向药物的引入，生存期得到明显延长。少部分惰性MCL，称为白血病样非淋巴结性MCL，分子遗传学变异较少，无del(17p)/TP53突变，不表达或低表达核转录因子SOX11(由SOX11基因编码的蛋白质)，其病程类似于惰性淋巴瘤，预后较好。

治疗：一线治疗方案首选R-DHA(R=利妥昔单抗，DH=地塞米松，A=阿糖胞苷)联合铂类(卡铂、顺铂或奥沙利铂)、R-CHOP(R=利妥昔单抗、C=环磷酰胺、H=盐酸多柔比星、O=硫酸长春新碱、P=泼尼松)/R-DHAP(R-DHA联合顺铂)交替方案等；二线治疗方案首选BTK抑制剂(伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼)。研发进度：中国方面，奥布替尼于2020年12月获NMPA批准用于治疗r/rMCL患者，1LMCL适应症在中国处于III期临床阶段，我们预计FY24E完成入组、FY25E获批；海外方面，r/rMCL适应症在美国处于注册性II期临床阶段，我们预计FY23E向美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)提交新药上市申请(NewDrugApplication,NDA)、FY24E获批。

在研适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DiffuseLargeBCellLymphoma,DLBCL)临床表现：DLBCL是最常见的NHL类型，在欧美地区占成人NHL的30%-40%，中国地区占成人NHL的35%-50%。临床表现为淋巴结(累及淋巴结)或结外(累及淋巴系统外的器官或组织)症状，任何淋巴结外部位都可能累及。患者通常出现进行性肿大的无痛性肿物，多见于颈部或腹部。累及淋巴结外者根据累及部位不同出现相应症状，常见的包括胃肠道、中枢神经系统、骨骼症状。基因分型：根据新英格兰杂志(NewEnglandJournalofMedicine,NEJM)，DLBCL可以分为四种亚型：MCD、BN2、N1和EZ8亚型，占比分别为8.0%/14.8%/2.1%/21.8%。公司在研适应症为DLBCL-MCD亚型。

治疗：据国家卫健委DLBCL诊疗指南(2022年版)，局限期和晚期DLBCL的一线治疗主要采用R-CHOP治疗方案，根据美国国家癌症研究所(NationalCancerInstitute,NCI)，RCHOP组合中的药物包括R=利妥昔单抗、C=环磷酰胺、H=盐酸多柔比星、O=硫酸长春新碱、P=泼尼松，化疗通常以药物组合进行，组合通常比单一药物效果更好，因为不同的药物可以不同的机制杀死癌细胞；复发难治DLBCL最佳挽救性方案尚未明确，推荐参加临床研究，对于特定患者考虑维布妥昔单抗、BTK抑制剂等新药。研发进度：奥布替尼DLBCLMCD亚型适应症目前处于中国III期临床阶段，我们预计FY25E获批。

在研适应症：边缘区淋巴瘤(MarginalZoneLymphoma,MZL)及华氏巨球蛋白血症(WaldenstrmMacroglobulinemia,WM)

MZL是一类惰性B细胞NHL，约占所有NHL的5%-10%。MZL包括3种类型：1)黏膜相关淋巴组织(MucosaAssociatedLymphoidTissue,MALT)结外MZL；2)结内MZL；3)脾MZL。其中MALT型结外MZL占比最高，最常见的原发部位是胃。根据中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO)淋巴瘤诊疗指南(2020年版)，对于原发胃的I/II期结外MZL患者，如果幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori,Hp)阳性，首选抗Hp治疗；Hp阴性患者首选受累部位照射(InvolvedSiteRadiotherapy,ISRT)；不适合放疗患者可选择利妥昔单抗单药治疗。对于III/IV期无症状的MZL，可以参照惰性淋巴瘤的治疗原则给予等待观察，如果出现出血、血细胞下降、大包块等症状，利妥昔单抗联合化疗是常用的治疗模式，但目前缺乏最佳的治疗方案。目前BTK抑制剂暂未纳入MZL治疗指南。

数据：两地址出售1542 万枚 CRV，兑换为5123枚ETH:金色财经报道，据链上数据分析师余烬监测，两个地址在1小时前从Coinbase Prime提回5123枚ETH（950万美元），这意味着昨天转入Coinbase的1542万枚CRV已全部售出换成ETH，出售均价为0.616美元，其CRV成本为0.9美元，按此计算实现亏损438万美元（-31%）。[2023/8/1 16:11:04]

WM是一类惰性B细胞NHL，发病机理是肿瘤细胞制造及释放大量单克隆免疫球蛋白M(ImmunoglobulinM,IgM)入血，导致血液异常黏稠，进而出现眼部/牙龈/皮肤的出血或血栓问题。根据美国癌症协会，WM多发于男性白人，美国每年发病率为万分之0.03。据美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)WM指南(2022年版)，目前没有治疗方法可以治愈WM，对于没有症状的WM患者，治疗无法带来益处，对于有症状的WM患者可采用抗CD20单抗、BTK抑制剂、蛋白酶体抑制剂、BCL2抑制剂等。奥布替尼r/rMZL及r/rWM两项适应症的NDA均获国家食品药品监督管理局药品审评中心(CenterforDrugEvaluation,CDE)受理，我们预计FY23E获批。

BTK抑制剂在血液瘤领域的竞争格局：中国已获批的BTK抑制剂主要包括：1.第一代产品：强生(JNJ.US)/艾伯维(ABBV.US)的伊布替尼，于2017年8月获NMPA批准上市，2018年首次纳入医保目录，FY21A中国销售额达9.5亿人民币，在中国市场的市占率达52.4%；2.新一代产品：百济神州(6160.HK)的泽布替尼及诺诚健华(9969.HK)的奥布替尼，在第一代BTK抑制剂的基础上进行化学结构的优化，减少与其他靶点(如EGFR/ITK/JAK3)的结合，带来更高的BTK靶点选择性和更深的抑制作用，可更大限度减少脱靶。其中，泽布替尼于2020年6月获NMPA批准上市，2020年首次纳入医保目录，FY21A中国销售额达6.5亿人民币，在中国市场的市占率达35.7%；奥布替尼于2020年12月获NMPA批准上市，FY21A中国销售额达2.1亿人民币，在中国市场的市占率达11.9%。

全球范围内获批上市的BTK抑制剂目前有5款：包括伊布替尼/阿卡替尼/替拉鲁替尼/泽布替尼/奥布替尼，其中FY21A伊布替尼(Imbruvica)/阿卡替尼(Calquence)/泽布替尼(Brukinsa)的全球销售额分别达97.8/12.4/2.2亿美元。中国市场其他进度较快的候选产品：AstraZeneca(AZN.US)的Acalabrutinib和EliLily(LLY.US)的LOXO-305均处于临床III期阶段；赛林泰的CT-1530处于临床II期阶段。

奥布替尼在血液瘤领域的潜在优势：1.靶点选择性奥布替尼采用单环母核设计，具有更少的氢键位点，无手性中心，使迈克尔受体的空间构象减少，其三维结构与BTK激酶活性中心更匹配。在对456种激酶的KINOMEscan测定中，奥布替尼在1μM的浓度下对BTK有>90%的抑制作用，而对其他激酶无明显抑制作用，显示出精准的BTK激酶选择性。腹泻、皮疹、出血和房颤等不良反应通常与抑制EGFR、BMX及TEC等激酶的脱靶活性有关。

2.药代动力学(Pharmacokinetics,PK)/药效学(Pharmacodynamics,PD)特性奥布替尼的I期临床试验数据显示，单剂量服用20/50/100/200毫克(mg)的奥布替尼后，峰浓度(MaximumConcentration,Cmax;血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值)随剂量成比例上升，表明奥布替尼具有良好的生物利用度及线性PK特征。3.靶点占有率奥布替尼能够发挥长期的药效学作用。在剂量水平为≥50mg的情况下，奥布替尼能够在24小时内实现约100%的BTK靶点占有率，在给药后4到24小时未观察到BTK靶点占有率降低。

凭借上述良好的PK/PD特性及靶点占有率，奥布替尼能够实现每天一次给药150mg，而伊布替尼为每天一次给药420mg(针对CLL/SLL)或560mg(针对MCL)，阿卡替尼为每天两次给药100mg，泽布替尼为每天两次给药160mg。因此，奥布替尼可显著提高患者的服药依从性。4.安全性。根据文献报告，奥布替尼治疗B细胞淋巴瘤的临床试验(ICP-CL-00102、ICP-CL-00103及针对其他B细胞淋巴瘤的临床试验)的不良事件发生率低，尤其是未出现与奥布替尼的使用有关的任何严重房颤(心血管基础病患者的主要顾虑)，具有良好的安全性。

5.有效性。据公司于63届美国血液学协会(AmericanSocietyofHematology,ASH)年会上公布的数据，在80名r/rCLL/SLL成人患者中，奥布替尼的客观缓解率(ObjectiveResponseRate,ORR)为93.8%，中位随访时间是33.1个月，其中完全缓解/伴骨髓恢复不完全的完全缓解(CR/Cri)率为26.3%。奥布替尼起效迅速，首次服药后的中位起效时间为1.84个月，中位缓解持续时间(DurationofOverallResponse,DOR)和无进展生存期(ProgressionFreeSurvival,PFS)尚未达到。据百济神州公布的全球性3期临床试验ALPINE的研究结果，在r/rCLL/SLL成人患者中，泽布替尼对比伊布替尼，ORR结果分别为80.4%和72.9%，试验的中位随访时间为24.2个月。

奥布替尼在血液瘤领域的收入估计：1.销售价格：根据药智网，奥布替尼最新的医保支付价格为人民币3,560.4元每盒(50mg*30粒)，我们预计随着医保谈判的常态化，奥布替尼的价格或随着适应症覆盖人群的规模大小每年呈现不同的降价幅度；2.患者人数：基于中国地区的人口总数、发病率计算出每年新增患者人数，在结合诊断率、治疗率、渗透率计算出每年接受BTK抑制剂治疗的患者人数；3.市场份额：根据奥布替尼在各个适应症的临床数据(包括有效性和安全性数据)、价格优势等分别估计出奥布替尼在中国地区的市场份额；4.收入估计：基于以上假设计算出奥布替尼在中国血液瘤领域的收入估计值。

流动性质押协议Stader Labs推出委托治理计划:金色财经报道，流动性质押协议 Stader Labs 推出委托治理计划，旨在允许有影响力的社区成员或团队无需持有 SD 代币即可参与治理流程。获得该资格的个人或团队将得到 DAO 基金会的委托以在 Snapshot 上进行投票来参与治理。[2023/4/10 13:55:07]

根据我们的预测，奥布替尼在中国血液瘤领域FY22E/23E/24E风险调整后的销售收入为5.1/8.6/11.4亿人民币，同比增速分别为+135.2%/+70.9%/+31.6%，我们预计奥布替尼在中国血液瘤领域风险调整后的峰值销售有望于FY31E达约20.5亿人民币。

自身免疫性疾病领域。BTK作为B细胞受体信号通路中的关键激酶，对B细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等参与自身免疫性疾病病理过程的免疫细胞的激活和自身抗体的产生非常重要。因此在血液瘤领域之外，BTK可能成为各种自身免疫性疾病的重要治疗靶点，包括多发性硬化症(MultipleSclerosis,MS)、系统性红斑狼疮(SystemicLupusErythematosus,SLE)、类风湿性关节炎(RheumatoidArthritis,RA)、原发免疫性血小板减少症(IdiopathicThrombocytopenicPurpura,ITP)、视神经脊髓炎谱系疾病(NeuromyelitisOpticaSpectrumDisorders,NMOSD)等。

在研适应症：多发性硬化(MultipleSclerosis,MS)2021年7月公司和渤健(BIIB.US)就奥布替尼达成许可及合作协议，渤健将拥有奥布替尼在MS领域全球独家权利，以及除中国(包括港澳台)以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利，公司将保留奥布替尼在肿瘤领域的全球独家权利，以及某些自身免疫性疾病在中国(包括港澳台)的独家权利。公司将获得1.25亿美元首付款，以及至多8.125亿美元的潜在临床开发和商业里程碑付款，并有资格因合作约定产品未来潜在净销售额获得在百分之十几范围内从低至高的分层特许权使用费。

临床表现：MS是一种自身免疫性中枢神经系统疾病，患者的免疫系统会异常攻击神经细胞周围的髓鞘，引起炎症和组织损伤，破坏大脑、视觉神经和脊髓的正常功能。常见症状包括肌无力、疲劳和视力损伤，反复发作后可最终致残甚至致死。发病率：高发地区包括欧洲、加拿大南部、北美、新西兰和东南澳大利亚，发病率为60-300人/10万人。赤道穿过的国家发病率＜1人/10万人，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5人/10万人。

治疗：根据欧洲多发性硬化治疗和研究委员会和欧洲神经病学学会(EuropeanAcademyofNeurology,EAN)发布的MS治疗指南，目前MS无法治愈，治疗策略聚焦于降低复发风险和潜在的残疾进展。MS可分为复发缓解型MS(RelapsingRemittingMultipleSclerosis,RRMS)、继发进展型MS(SecondaryProgressiveMultipleSclerosis,SPMS)、原发进展型MS(PrimaryProgressiveMultipleSclerosis,PPMS)和进展复发型MS(ProgressiveRelapsingMultipleSclerosis,PRMS)，其中RRMS占比为80%-85%，治疗方面考虑使用干扰素、α整合素(如那他珠单抗)、Nrf2激活剂、SIP受体调节剂(如芬戈莫德/西尼莫德)、抗CD20单抗(如利妥昔单抗/奥法妥木单抗/奥瑞珠单抗)、抗CD52单抗(如阿仑单抗)及小分子抑制剂(如醋酸格拉替雷/特立氟胺)等。

奥布替尼在多发性硬化领域的潜在优势：拥有潜在的血脑屏障穿透性能。奥布替尼在中枢神经系统白血病(CentralNervousSystemicLeukemia,CNSL)临床试验展现出良好的穿透血脑屏障的能力。奥布替尼在150mg的剂量下给药2小时后脑脊液药物浓度达到20.1ng/mL，远高于SAR442168在I期临床试验中最高剂量120mg下所报道的CSF药物浓度1.87ng/mL。奥布替尼的体外激酶抑制活性高于Evobrutinib，在B细胞淋巴瘤适应症的治疗剂量150mg下的外周血暴露量Cmax和AUC远高于Evobrutinib在75mg剂量下和SAR442168在90mg剂量下的暴露量。凭借良好的穿透血脑屏障的潜力、PK/PD特性、靶点占有率、BTK激酶选择性，奥布替尼有望成为潜在同类最佳的既能作用于外周系统又能直接作用于中枢神经系统病灶部位的MS治疗药物。

在研适应症：系统性红斑狼疮(SystemicLupusErythematosus,SLE)临床表现：SLE是一种自身免疫疾病，病因尚不明确，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，甚至导致患者死亡。发病率：根据中华内科杂志，全球SLE患病率为0-241人/10万人，地区SLE患病率约为30-70人/10万人，男女患病比为1:10-12。治疗：根据欧洲抗风湿病联盟和生物制品(如贝利尤单抗)。传统疗法如糖皮质激素和免疫抑制剂的使用会带来严重的副作用，如感染和骨质疏松症，对能有效防治疾病发生、有良好安全性并能改善患者的生活质量的SLE新疗法，仍存在巨大的未满足需求。

目前中国市场已上市的用于SLE治疗的创新疗法主要有两款：葛兰素史克(GSK.US)的倍力腾(BLyS抑制剂,贝利尤单抗)和荣昌生物(9995.HK)的泰它西普(BLyS/APRIL双靶向疗法,RC18)。贝利尤单抗是一种BLyS单靶向疗法及免疫抑制类的生物制剂，于2019年7月在中国上市并通过2020年医保谈判降价至755元人民币/120mg，体重60kg患者的年费约为5.7万元人民币；荣昌生物的泰它西普于4Q20A在中国获批上市用于治疗SLE，并成功纳入2021医保目录，医保支付价格为818.8元人民币/盒，年费约4.3万元人民币。目前由于中国患者负担能力较低以及市场教育不足等问题，创新疗法在中国SLE患者中的普及率仍然较低。

Dooplicator地板价跌至0.6548 ETH，创该NFT系列新低:金色财经报道，今日NFT项目Doodles上线Dooplication，支持用户使用Dooplicator从OG Doodles中创建可穿戴装备并抢先体验Doodles2。但据NFTGo.io最新数据显示，Dooplicator地板价却出现下降并跌至0.6548ETH新低，过去24小时跌幅达到19.18%。不过，尽管Dooplicator地板价出现下跌，过去24小时交易额却上涨162.08%达到464.64ETH，截至目前该NFT的交易总额已接近3000万美元。[2023/2/1 11:41:03]

全球范围内尚无BTK抑制剂获批用于治疗SLE，除奥布替尼以外，针对SLE开展临床试验的BTK抑制剂包括艾伯维的ABBV-105和杏联药业的SN-1011，均处于临床早期阶段。奥布替尼和泰它西普治疗SLE的作用机制：B细胞与巨噬细胞是导致SLE发病的两种主要细胞类型，BTK在B细胞与巨噬细胞的激活和自身抗体的产生中均起到关键作用，是用作治疗SLE等自身免疫性疾病的具潜力靶标。而泰它西普是通过阻止BLyS和APRIL与B细胞表面表达的BAFF-R、BCMA及TACI受体结合，抑制BLyS及APRIL信号传导，从而抑制成熟B细胞和浆细胞的发育和存活。

奥布替尼和泰它西普治疗SLE的有效性：非头对头临床试验中，我们观察SLE应答指数4(SystemicLupusErythematosusResponderIndex-4,SRI-4)应答的患者比例，若SRI下降4分以上，则可实现具有临床意义的疾病活动性改善。奥布替尼II期临床试验显示，对于每天服用50/80/100mg奥布替尼的55名轻中度SLE患者，第12周的SRI-4应答率分别为50.0%/61.5%/64.3%，呈剂量依赖性增加；泰它西普注册性IIb期试验显示，对每周接受一次皮下注射泰它西普(剂量分别为80/160/240mg)的249名中重度SLE患者，第12周的SRI-4应答率分别约为53%/55%/58%。

研发进度：奥布替尼针对SLE适应症处于II期临床阶段，我们预计FY25E获批。

在研适应症：原发免疫性血小板减少症(IdiopathicThrombocytopenicPurpura,ITP)临床表现：原发免疫性血小板减少症又称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出血性疾病，其特点是外周血血小板计数减少，导致淤伤和出血风险增加。患病率：据和黄医药(13.HK)招股书，2020年中国ITP患病率为210,600宗，预计到2030年增加至230,700宗；在美国ITP是一种罕见病，2020年患病率为37,400宗。

治疗：据美国血液医学杂志，ITP一线治疗方案包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白(IntravenousImmunoglobulin,IVIG)和静脉注射抗RhD免疫球蛋白，估计有68%的成年患者经过一线治疗后会出现持续性ITP；二线治疗方案包括脾切除术、抗CD20抗体(如利妥昔单抗)、血小板生成素受体激动剂(如罗米司亭/艾曲波帕)和小分子SyK抑制剂(如福他替尼)，目前正在研究的疗法包括BTK抑制剂和蛋白酶体抑制剂；在多次使用标准的二线/后续治疗方案失败后，可选择其他治疗方法包括免疫抑制剂(如硫唑嘌呤/环磷酰胺/环孢素/霉酚酸酯/长春花生物碱)、氨苯砜和达那唑等。

奥布替尼治疗ITP的临床前研究：据公司于63届ASH年会上公布的数据，在活跃的ITP小鼠模型中，于脾细胞输注后第14/21/28天，奥布替尼治疗小鼠的血小板计数显著高于对照小鼠。在奥布替尼治疗的小鼠中，脾细胞中的浆细胞和GL-7+生发中心细胞的比例，以及外周血中白细胞的总B细胞的频率均低于对照组。奥布替尼在体外和体内均能有效抑制B细胞的活化和分化，从而缓解2活性ITP小鼠模型中的血小板减少症。研发进度：奥布替尼正在中国开展针对ITP的临床II期研究，我们预计FY25E获批。

实体瘤治疗用药，布局第二代泛FGFR抑制剂、泛TRK抑制剂

公司在实体瘤领域布局广泛，管线候选药物包括：ICP-192/Gunagratinib(泛FGFR抑制剂)、ICP-723(泛TRK抑制剂)、ICP-B05(CCR8单抗)、ICP-033(VEGFR/DDR1抑制剂)、ICP189(SHP2抑制剂)、ICP-915(KRASG12C抑制剂)及ICP-B33(IL-15单抗)。ICP-192/Gunagratinib：第二代泛FGFR抑制剂成纤维细胞生长因子受体(FibroblastGrowthFactorReceptor,FGFR)是一个高度同源的受体家族，包括FGFR1-4。FGFR信号调节广泛的基本生物过程，包括组织发育及组织再生，其功能障碍被视为癌症发展的原因之一。据和誉(2256.HK)招股书，FGFR畸变在实体瘤患者中普遍存在，约占全部实体瘤患者的7.1%。最常受FGFR畸变影响的癌症为尿路上皮癌(32%)、肝细胞癌(30%)、胆管癌(25%)、乳腺癌(18%)和胃癌(7%)。

在研适应症一：胆管癌(Cholangiocarcinoma,CCA)分类：据LiverInternational，胆管癌可分为肝内胆管癌(IntrahepaticCholangiocarcinoma,iCCA)、肝门周围胆管癌(PerihilarCholangiocarcinoma,pCCA)和远端胆管癌(DistalCholangiocarcinoma,dCCA)。iCCA位于肝内二级胆管的远端，占比约为10%；pCCA位于二级胆管和胆囊管汇入胆总管之间，占比约为50%-60%；dCCA局限于胆囊管汇入下方的胆总管，占比约为20%-30%。

加密矿企Stronghold Digital Mining已终止与Northern Data的托管协议:10月14日消息，加密矿企Stronghold Digital Mining已终止与Northern Data的托管协议以降低部分负债。Stronghold Digital Mining表示，终止托管协议将减少1000万至2500万美元（取决于比特币价格）的利润分成。并免除了将支付给Northern Data的260万美元。此外，Stronghold还表示，其已将负债金额降低了60%至5910万美元。（CoinDesk）[2022/10/14 14:28:02]

发病率：据JournalofHepatology，胆管癌在西方国家较罕见，如加拿大每年发病人数约十万分之0.35例；东南亚等肝吸虫流行的地区发病率较高，如泰国东北部地区每年发病人数约十万分之85例；中国胆管癌发病率因地而异，如上海和广州每年发病人数分别为约十万分之7.55例及0.97例。治疗：根据NCCN肝胆癌诊疗指南(2022年版)，针对可切除的胆管癌，可考虑手术切除；针对不可切除的胆管癌，可选择全身治疗。全身治疗包括辅助/新辅助治疗、不可切除和转移性疾病的初始治疗、疾病进展的后线治疗。

其中，初始治疗首选吉西他滨联合顺铂；如果疾病进展，CCA的后线治疗首选FOLFOX，即亚叶酸(FOL)、氟尿嘧啶(5-FU,F)和奥沙利铂(Eloxatin,OX)；特定情况如伴有FGFR2融合/重排的晚期胆管癌患者，推荐使用以佩米替尼为代表的FGFR抑制剂；伴有IDH1/2突变晚期胆管癌患者，推荐使用艾伏尼布；伴有BRAFV600E突变晚期胆管癌患者，推荐使用BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼；伴有NTRK基因融合阳性突变晚期胆管癌患者，推荐使用第一代NTRK抑制剂恩曲替尼或拉罗替尼；伴有RET融合阳性突变晚期胆管癌患者，推荐使用RET抑制剂普拉替尼。

据公司公告，在I/II期试验的的剂量递增部分中，ICP-192从2mg至26mg的所有剂量组别中均展示安全和良好的耐受性，并未观察到剂量限制性性(DoseLimitingToxicity,DLT)。在II期试验中，20mgICP-192对胆管癌患者有初步疗效，ORR为60.0%，疾病控制率(DiseaseControlRate,DCR)为100%。据FIGHT-202研究，佩米替尼治疗胆管癌的ORR为37.0%，中位缓解持续时间(MedianDurationofResponse,mDoR)为8.08个月；据NCT02365597研究，厄达替尼治疗晚期UC的ORR达32.2%，mDoR为5.4个月。非头对头对比研究数据显示出ICP-192相较于第一代FGFR抑制剂拥有潜在更优的疗效优势。

研发进度：胆管癌和尿路上皮癌适应症均处于中国II期临床阶段，我们预计上述适应症于FY25E在中国获批。此外，于2022年初，公司启动了针对FGF/FGFR基因畸变的头颈癌实体瘤的篮子试验(即集合带有相同基因突变的不同肿瘤患者，同时测试针对该靶基因的药物)，同时招募患有FGF/FGFR基因畸变的食管癌、胃癌、乳腺癌等实体瘤患者。在美国，公司正在进行ICP-192针对晚期实体肿瘤的I/II期剂量递增试验，以及针对胆管癌及头颈癌的剂量扩展试验。

ICP-723：第二代泛TRK抑制剂作用机制：NTRK是神经营养因子受体酪氨酸激酶(NeurotrophinReceptorTyrosineKinase)基因的统称，包含三种亚型：NTRK1/2/3，分别编码三种原肌球蛋白受体激酶(TropomyosinReceptorKinase,TRK)：TRKA/B/C。NTRK基因与其他基因发生融合后，包含激酶结构域的NTRK1/2/3在其他基因的驱动下，转录并表达激活形式的TRK融合蛋白，融合蛋白的持续活跃引发下游信号级联反应，驱动肿瘤的生长和扩散。

适应症：ICP-723是一种第二代小分子泛TRK抑制剂，用于治疗未使用过TRK抑制剂或对第一代TRK抑制剂有耐药性的NTRK融合基因阳性实体瘤患者，不论其肿瘤类型如何。发病率：据NPJPrecisionOncology，在所有研究病例中，整体NTRK基因融合阳性患病率为0.30%，其中成年患者(≥18岁)和儿科患者(<18岁)的NTRK阳性患病率分别为0.28%和1.34%；发病率随着年龄的降低而增加，5岁以下儿童的患病率最高达2.28%，其次为5-10岁儿童，患病率达1.07%。

竞争格局：全球共有两款第一代泛TRK抑制剂上市用于治疗NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者，第二代泛TRK抑制剂仍在研，有望解决第一代耐药性的问题。1.第一代：对患有TRK基因融合的患者有很大缓解反应，但缓解期疗效因抗药性而受限制。代表产品：拉罗替尼(Larotrectinib,Vitrakvi)：由拜尔(BAYRY.US)和LoxoOncology研发，2018年11月获FDA批准上市，2022年4月获NMPA批准上市；恩曲替尼(Entrectinib,Rozlytrek)：由罗氏研发，2019年8月获FDA批准上市。2.第二代：国内已有多家企业正在开发泛TRK抑制剂，最高进展至临床II期，包括诺诚健华的ICP-723、再鼎医药/TurningPointTherapeutics(TPTX.US)的Repotrectinib、葆元生物/第一三共(DSKYF.US)的Taletrectinib(AB-106/DS-6051)等。

ICP-B05：CCR8单抗(与康诺亚合作开发的第二款新药)

作用机制：据InternationalJournalofMolecularSciences，肿瘤干细胞、肿瘤相关成纤维细胞(CancerAssociatedFibroblasts,CAF)和肿瘤相关巨噬细胞(TumorAssociatedMacrophage,TAM)分泌趋化因子(C-C-基序)配体1(C-CMotifChemokineLigand1,CCL1)到肿瘤微环境(TumorMicroenvironment,TME)中，CCL1与趋化因子受体8(C-CMotifChemokineReceptor8,CCR8)结合后在肿瘤中发挥作用的机制包括：1)激活癌细胞上的CCR8受体，导致癌细胞增殖、抗凋亡和迁移；2)激活内皮细胞上的CCR8受体来引起血管生成；3)将调节性T细胞(RegulatoryTcells,Treg)募集到肿瘤生态位中并导致CD4+T细胞转化为Treg。据NatureReviews，Treg细胞可以抑制抗肿瘤免疫反应。ICP-B05通过增强的ADCC作用特异杀伤肿瘤浸润Treg，解除免疫抑制，增强抗肿瘤免疫活性，达到有效抗肿瘤作用。

ICP-033：DDR1/VEGFR抑制剂

作用机制：受体络氨酸激酶(ReceptorTyrosineKinases,RTKs)是最大的一类酶联受体，既是生长因子的受体，也是催化下游靶蛋白磷酸化的酶。正常情况下，生长因子-RTKs介导的细胞信号通路参与正常细胞的生理功能；而肿瘤发生时能够促进肿瘤的发生发展。据MedicalChemistryResearch，盘状结构域受体1(DiscoidinDomainReceptor1,DDR1)是新型RTK之一，属于跨膜人类受体，结构分为两部分：1)细胞内部分具有激酶结构域；2)细胞外部分N端盘状蛋白结构域与胶原蛋白(Collagen)结合后被激活。

竞争格局：全球范围内尚未有针对DDR1靶点的商业化产品，进展较快的是ParthenonTherapeutics的PRTH-101，目前处于临床I期阶段。据ParthenonTherapeutics于2021年11月在Nature杂志发表的文章，DDR1在人类肿瘤中的表达与肿瘤内抗肿瘤T细胞的丰富度呈负相关。中和DDR1会破坏肿瘤周围的机械屏障并促进免疫细胞浸润，从而导致肿瘤缩小。在多个三阴性乳腺癌(Triple-NegativeBreastCancer,TNBC)的临床前模型中证明了DDR1穿透肿瘤保护屏障的能力。研发进展：公司计划单用ICP-033或/和免疫疗法及其他靶向药联合治疗肝癌、肾细胞癌、大肠癌及其他实体瘤，目前处于中国临床I期阶段。

ICP-189：SHP2抑制剂作用机制：非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶的小型亚家族(Srchomology-2domaincontainingproteintyrosinephosphatase,SHP)包括SHP1和SHP2。SHP2主要通过将胞内信号从多个上游RTK传导至RAS，激活RAS/RAF/MEK/ERK信号通路(RAS信号通路)，从而调节癌细胞的生存及增殖。

研发方向：1.单药：SHP2促进癌细胞增殖，SHP2抑制作为单药疗法可能对具有特定改变的癌症有效。2.联用：1)与KRAS抑制剂联用：KRAS抑制剂单独使用可引致适应性耐药机制，SHP2抑制剂(KRAS的上游)有望成为KRAS抑制剂克服适应性耐药的理想组合搭档，MiratiTherapeutics(MRTX.US)和诺华已经合作评估KRASG12C抑制剂和SHP2抑制剂的组合；2)与RTK抑制剂联用：与使用单一药剂相比，SHP2抑制剂与RTK抑制剂的联合治疗可能会让患者克服耐药性，诺华已开始研究其SHP2抑制剂TNO-155与达拉菲尼(BRAF抑制剂)、曲美替尼(MEK抑制剂)或瑞博西尼(CDK4/6抑制剂)的组合使用。

自身免疫病用药，公司第二大业务板块

据ClevelandClinic，自身免疫性疾病是机体免疫系统功能异常导致机体攻击自身组织的疾病，已知的自身免疫病有100多种，常见的包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病等。

传统的治疗药物包括非甾体抗炎药(NonsteroidAnti-inflammatoryDrugs,NSAIDs)、甾体抗炎药(SteroidAnti-inflammatoryDrugs,SAIDs)和改善病情的抗风湿药(DiseaseModifyingAnti-rheumaticDrugs,DMARDs)，然而上述传统合成改善病情抗风湿药(ConventionalSyntheticDisease-ModifyingAntirheumaticDrug，csDMARD)治疗效果及耐受性欠佳，影响患者生存质量，随着免疫靶向治疗的不断深入，生物改善病情抗风湿药(BiologicalDisease-ModifyingAntirheumaticDrug，bDMARD)近年来获得较快发展，如：TNF-α拮抗剂、IL-17抑制剂、IL-23抑制剂、IL-12/IL-23抑制剂。此外，小分子抑制剂如JAK抑制剂、TYK2抑制剂也在迅速发展，主要得益于其给药便利等优势。

公司在自身免疫性疾病领域布局广泛，除奥布替尼(BTK抑制剂)外，管线候选药物包括：ICP-332(TYK2JH1变构抑制剂)、ICP-488(TYK2JH2变构抑制剂)。

ICP-332：TYK2JH1变构抑制剂

作用机理：非受体型蛋白酪氨酸激酶(JanusKinase,JAK)家族有四个亚型：JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。其中，TYK2是JAK-STAT信号通道上一个重要激酶，在炎症发病机制上起到重要作用，包括两个磷酸转移域，一个是具有活性的激酶催化结构域JH1，另一个是调节性假激酶结构域JH2。ICP-332强效抑制TYK2JH1结构域的活性，阻断IL-23、IL-12和I型IFN等炎性细胞因子的信号转导，抑制自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。

在研适应症：特应性皮炎(AtopicDermatitis,AD)发病率：据皮肤性病学(第8版)，特应性皮炎(AtopicDermatitis,AD)是一种与遗传过敏素质有关的慢性炎症性皮肤病，常伴哮喘、过敏性鼻炎。据泽璟制药(688266.CN)公告，2020年中国AD患病人数达6,737万人，约35%为中重度AD患者，2020年中国特应性皮炎药物市场规模达37.7亿人民币，2020年至2025年期间中国特应性皮炎药物市场快速增长，预计2025年中国特应性皮炎药物市场规模将达到126.2亿人民币。

治疗：据中国特应性皮炎诊疗指南(2020年版)，特应性皮炎的治疗方案包括基础治疗/外用药物治疗/系统治疗，其中外用药物治疗包括外用糖皮质激素(TopicalCorticosteroids,TCS)/钙调神经磷酸酶抑制剂(TopicalCalcineurinInhibitors,TCI)/外用磷酸二酯酶4(Phosphodiesterase-4,PDE4)抑制剂等，系统治疗包括口服组胺药物/免疫抑制剂/IL-4Rα抑制剂/JAK抑制剂等。

中国市场获批用于治疗AD的生物制剂主要包括赛诺菲/再生元的度普利尤单抗(IL-4Rα抑制剂,Dupilumab,Dupixent)和艾伯维的乌帕替尼(JAK抑制剂,Upadacitinib,RINVOQ)。其中，度普利尤单抗于2021年9月获NMPA批准用于治疗12岁及以上青少年和成人中重度特应性皮炎患者，后于2022年2月拓展用于治疗外用药控制不佳或不建议使用外用药的6岁及以上儿童和成人中重度AD；乌帕替尼缓释片于2022年2获NMPA批准用于对其他系统治疗(如激素或生物制剂)应答不佳或不适宜上述治疗的成人和12岁及以上青少年的难治性、中重度AD患者。

在研适应症：银屑病(Psoriasis)分类：1)按临床特征划分：据皮肤性病学(第8版)，银屑病分为寻常型(包括斑块状和点滴状)、关节病型、脓疱型及红皮病型4种类型；2)按严重程度划分：据欧洲皮肤病学和性病学学会，轻度银屑病定义为银屑病皮损面积及严重程度指数(PsoriasisAreaandSeverityIndex,PASI)、体表受累面积(BodySurfaceArea,BSA)及皮肤病生活质量指数(DermatologyLifeQualityIndex,DLQI)均为≤10%；中重度银屑病定义为PASI或BSA＞10，并且DLQI＞10。发病率：据2008年中国六省市流行病学调查结果，银屑病的发病率为0.47%；据皮肤性病学(第8版)，99%以上的银屑病患者属于寻常型；据美国皮肤病学会，约20%银屑病患者属于中重度；银屑病关节炎(PsoriaticArthritis,PsA)是与银屑病相关的炎症性关节炎，据JournaloftheEuropeanAcademyofDermatologyandVenereology，PsA在中国银屑病患者中的患病率为5.8%。

治疗：据EuropeanMedicalAgency，中重度寻常型银屑病的传统治疗方法包括维A酸/环孢素/甲氨蝶呤等，在对传统治疗反应不足/禁忌/不耐受时可选用肿瘤坏死因子α(TNF-α)单抗、IL分子单抗(如IL-12/IL-23及IL-17等)以及小分子药物PDE4抑制剂(如Apremilast)等。据康方生物(9926.HK)招股书，相比于针对TNF-α的第一代单抗，针对IL分子的第二代生物制剂可显著提高的PASI75/90/100(银屑病皮损面积及严重程度指数较基线下降至少75%/90%/100%；银屑病的疗效指标)缓解率及在患有中重度斑块性银屑病的患者中展示更好的安全性。

中国市场获批用于治疗银屑病的生物制剂及小分子制剂主要包括TNF-α拮抗剂(如阿达木单抗Adalimumab/英夫利昔单抗Infliximab)、IL-17抑制剂(如依奇珠单抗Ixekizumab/司库奇尤单抗Secukinumab)、IL-23抑制剂(如古塞奇尤单抗Guselkumab)、IL-12/23抑制剂(如乌司奴单抗ustekinumab)及PDE4抑制剂Apremilast(阿普特斯,Otezla)。

百时美施贵宝的Deucravacitinib(Sotyktu)是全球范围内唯一获批上市用于治疗中重度斑块型银屑病的TYK2抑制剂。Deucravacitinib获批是基于两项关键III期临床研究POETYKPSO-1和POETYKPSO-2，研究结果显示，在1,684名18岁及以上中重度斑块状银屑病患者中，Deucravacitinib(每日一次)疗效优于安慰剂及Apremilast(每日两次)。Deucravacitinib相较于安慰剂及Apremilast的疗效优势在第16周和第24周均有体现，且对Deucravacitinib的应答率可持续至第52周。其它进展较快的TYK2抑制剂包括：辉瑞(PFE.US)/PriovantTherapeutics的Brepocitinib处于临床III期阶段；NimbusTherapeutics的NDI-034858处于临床II期阶段；VentyxBiosciences(VTYX.US)的VTX958处于临床I期阶段。

潜在优势：ICP-332与Deucravacitinib靶向相同的TYK2靶点，目前国内进展居前。TYK2抑制剂相较于JAK抑制剂可以更特异地阻断IL-12、IL-23和干扰素，对于其他保护性的细胞因子则没有抑制效应，有望减少目前第一代泛JAK抑制剂的副作用(包括感染、淋巴细胞减少、血栓栓塞等)。此外，口服制剂不同于针对IL分子的注射剂，可为患者提供给药便利性、提高服药依从性，有望成为自身免疫性疾病领域具竞争力的一类药物。据公司资料，ICP-332对TYK2的选择性是JAK2的389.80倍，而辉瑞/PriovantTherapeutics的PF-06700841(JAK1/TYK2抑制剂)和PF-06826647(TYK2抑制剂)对TYK2的选择性分别是JAK2的3.35和4.35倍，体现出ICP-332对TYK2的高选择性。

ICP-332口服给药在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型、IL-23诱导的银屑病样棘皮症小鼠模型的小鼠结肠炎模型中均显示出良好的体内免疫抑制及抗炎效果。在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中，ICP-332每天两次经口灌胃给药，能降低模型动物的PASI临床评分，红斑、鳞屑和增厚等皮损症状均可见缓解，抑制表皮增厚和炎症细胞浸润等银屑病相关的组织病理学改变，并缓解体重下降。在每天两次给药12.5-50mg/kg的剂量范围内，ICP-332的药效作用呈现剂量依赖性。在小鼠银屑病样棘皮症模型中，ICP-332在每天两次给药12.5、25和50mg/kg的剂量下连续口服给药，能减少模型小鼠的耳朵厚度，抑制耳朵肿胀、表皮增厚和炎症细胞浸润等组织病理学改变，改善疾病进展。

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